El propósito de este pequeño resumen es revisar las principales fuentes de contaminación microbiológica en procesos o productos estériles, abordando las formas en que estos son contaminados. La contaminación microbiológica no necesariamente es un problema en sí mismo, inhalamos aire contaminado en cada momento, comemos alimentos contaminados, tocamos superficies contaminadas en todas partes. La contaminación microbiológica es solo un problema cuando produce efectos no deseados causados ​​por sustancias contaminadas.

Tanto para los productos farmacéuticos estériles como no estériles, la gravedad de los efectos de la contaminación microbiológica depende en gran medida de la naturaleza del producto contaminado, su uso previsto, la naturaleza y cantidad de los contaminantes. En un extremo del espectro, la contaminación microbiana de productos inyectables puede provocar la muerte del paciente; en el otro extremo, los usuarios finales pueden negarse a consumir un producto debido a aromas, sabores desagradables o decoloraciones de origen microbiológico.

Se tolera una contaminación microbiológica limitada en productos farmacéuticos no estériles como inhalaciones, comprimidos, líquidos orales, cremas y ungüentos, etc. Las farmacopeas y los organismos reguladores responsables de autorizar la fabricación de productos farmacéuticos pueden requerir que la cantidad de contaminantes microbiológicos por unidad de volumen o peso de estos productos serán limitados y los microorganismos especificados están restringidos durante la vida útil del producto. El cumplimiento de estos límites es, en la mayoría de los casos, suficiente para proteger al paciente de efectos adversos no deseados.

Los productos estériles deben estar libres de todas las formas de vida viables, debido a la posible gravedad de las consecuencias de los microorganismos viables presentes cuando los productos se usan de la manera prevista o prescrita. Los microorganismos son ubicuos. En la naturaleza, las fuentes potenciales de microorganismos son literalmente ilimitadas. Sin embargo, la gran variedad de posibles fuentes de contaminación está severamente restringida cuando se consideran los entornos de fabricación de productos farmacéuticos en interiores.

Existen cuatro fuentes principales de contaminación microbiológica: aire, agua, materiales y personas. Un buen conocimiento práctico de cómo puede surgir la contaminación de estas cuatro fuentes, y cómo se pueden controlar, es esencial para el diseño y operación exitosa de ambientes controlados microbiológicamente y salas limpias. Pasamos a revisar estas fuentes a continuación:

1. CONTAMINACION PROVENIENTE DEL AIRE

El aire es probablemente más frecuentemente considerado como un vector de contaminación microbiológica que como fuente primaria. No es un ambiente nutritivo; Los microorganismos no crecen y se multiplican en él. Muchos microorganismos mueren en el aire. Los anaerobios mueren como resultado de la toxicidad del oxígeno, pero, en general, los aerobios mueren como resultado de la desecación. La fotosensibilidad también puede desempeñar un papel en la inactivación de ciertas bacterias en el aire. Todo el aire natural está contaminado microbiológicamente. La mayor parte de la contaminación microbiológica está asociada con partículas no viables en el aire, como polvo, escamas de piel, etc. Las partículas no viables son a la vez una fuente de microorganismos y también un medio para proteger a los microorganismos de la muerte por desecación. Los tipos más probables de microorganismos trazables al aire son aquellos con mecanismos para resistir la desecación, como Bacillus spp., Micrococcus spp. y esporas de hongos, que han evolucionado para dispersarse en el aire. Las fuentes más probables de Bacillus spp. son de excavaciones o trabajos de construcción, donde se altera el suelo o el polvo. Micrococcus spp. También pueden sobrevivir en el suelo o en el polvo, aunque es más probable que sean de origen humano o animal.

El medio principal para controlar la contaminación del aire en la fabricación farmacéutica es mediante el uso de salas limpias o, en casos más críticos, la tecnología de aislamiento. La manera en que las salas limpias deben diseñarse y operarse de manera efectiva también impone restricciones a la contaminación de otras fuentes, como personas, materiales y agua. En salas limpias y en aisladores, la contaminación del aire está controlada por varios mecanismos diferentes, basados ​​en filtración, dilución, diferenciales de presión, flujos de aire, etc.

Para merecer el término «sala limpia», el recinto debe recibir un suministro de aire filtrado. Los tipos de filtros generalmente utilizados para este propósito no se pueden clasificar como filtros esterilizantes, y no pasarían las estrictas pruebas aplicables a los filtros esterilizantes resistentes a las bacterias, aunque son capaces de eliminar la gran mayoría de los microorganismos presentes en el aire. Cuando se combinan con otros filtros, y con la recirculación de aire previamente filtrado para diluir la contaminación, puede ser extremadamente eficaz en el mantenimiento de la asepsia.

Las salas limpias deben mantenerse a presiones diferenciales más altas que las áreas adyacentes no controladas. Esto evita que la calidad del aire lograda por la filtración y la dilución se vea comprometida por las uniones no selladas o que se puedan abrir hacia salas más sucias en áreas adyacentes. El resultado de los diferenciales de presión es un flujo constante de aire hacia afuera de las salas y un flujo de salida por períodos limitados cuando se abren las puertas. Los microorganismos no pueden moverse contra los diferenciales de presión y en la dirección opuesta a los flujos de aire. La incapacidad de los microorganismos para «nadar contra la corriente» también es relevante para el uso de aire de flujo laminar para proteger áreas específicas en la fabricación de productos farmacéuticos estériles. El aire filtrado se acelera a través del área y evita el flujo de retorno, la mezcla y las turbulencias. El aire que se mueve de esta manera se describe como flujo laminar (o unidireccional) de aire. El flujo de aire laminar tiene dos propósitos. Primero, proporciona un movimiento de aire direccional protector, evitando que los microorganismos ingresen al área protegida. En segundo lugar, es capaz de «barrer» los microorganismos que ya están en el área. Este segundo atributo es algo discutible, y aunque no hay duda de que el aire de flujo laminar (como en las duchas de aire) puede limpiar microorganismos de las superficies, etc., rara vez se usa como el único medio, y nunca se usa para limpiar microorganismos de superficies y materiales a menos que hayan sido limpiados previamente por otros medios (por ejemplo químicos).

2. CONTAMINACIÓN PROVENIENTE DEL AGUA

El agua es una fuente importante de contaminación microbiológica. Los microorganismos, particularmente las bacterias Gram negativas, pueden crecer y multiplicarse en el agua, incluso cuando los nutrientes están presentes en concentraciones muy bajas. Algunos de estos microorganismos evolucionan para formar películas o sedimentos delgados, que adsorben nutrientes del agua que fluye. Periódicamente, estas películas se desprenden naturalmente en la corriente de agua. La mayoría de los microorganismos no pueden moverse ni expandirse más de unos pocos milímetros en superficies secas o sólidas, por lo tanto, el agua es un vector, así como una fuente, de contaminación microbiológica. Los tipos más probables de microorganismos trazables al agua son las Entero bacterias, incluidas Escherichia coli y Salmonella spp. como los tipos más fácilmente reconocibles en aguas contaminadas internamente y Pseudomonas spp., que siempre se encuentran en aguas naturales y potables. Existen restricciones normativas sobre la presencia de agua en salas limpias que se utilizan para llenar asépticamente productos farmacéuticos estériles. Las restricciones son, a primera vista, bastante simples: no debe haber salidas de agua en estas salas. Sin embargo, el agua es el líquido y diluyente de limpieza más utilizado para productos farmacéuticos, agentes de limpieza y desinfectantes. Es prácticamente imposible tener una sala limpia farmacéutica completamente libre de agua, y ciertamente no es práctico. Los fluidos a base de agua deben esterilizarse antes de ingresar a las salas de llenado aséptico, generalmente por filtración.

El agua está permitida, y de hecho es necesaria, en los grados inferiores de salas limpias (vestuarios, áreas de preparación, áreas de compuestos, etc.), que rodean y existen para dar servicio a la fabricación farmacéutica estéril. Siempre que sea posible, debe ser de grado farmacéutico (de agua purificada o de agua para inyectables), controlado microbiológicamente. El movimiento del personal de las áreas en las que hay agua en salas limpias asépticas de alto grado puede ser un vector adicional para los contaminantes transportados por el agua.

3. CONTAMINACIÓN PROVENIENTE DE INGRESO DE MATERIALES

Todos los materiales llevados a un ambiente controlado microbiológicamente son fuentes potenciales de contaminación. Cualquier microorganismo puede estar asociado con materiales. Es imposible hacer una evaluación general del riesgo de estas fuentes, excepto para distinguir los materiales de origen vegetal, animal o de sílice como más probables fuentes de contaminación que los materiales producidos por síntesis química. Es una buena práctica que todos los materiales y su fabricación hayan sido evaluados por auditoría (por su potencial para contaminar las salas limpias de fabricación farmacéutica), pero puede no ser práctico o económicamente posible evitar la contaminación de tales fuentes. Los programas de monitoreo microbiológico deben ser operados para asegurar que la instalación farmacéutica no esté expuesta a estas potenciales fuentes de contaminación. Los materiales sospechosos deben ser monitoreados en la base de cada lote entrante, pero esto no necesariamente se aplica a todos los materiales, particularmente a los productos químicos sintéticos. Se debe considerar la contaminación de materiales en tránsito y almacenamiento. El agua y otros daños al embalaje externo son particularmente relevantes, y deben remitirse al area con la experiencia para hacer un análisis profesional del riesgo para el producto. Esto suele ser garantía de calidad microbiológica (MQA).

4. CONTAMINACIÓN PROVENIENTE DE LAS PERSONAS

Las personas son una fuente importante y el vector más impredecible de contaminación microbiológica. Los microorganismos siempre están presentes en el cabello y la piel, que se vierten por todo el entorno. Con más movimiento, se eliminan más microorganismos. Las concentraciones de microorganismos se encuentran en la nariz, la garganta, la boca, las regiones anal y genital, y pueden dispersarse al respirar, toser, estornudar, hablar y contacto con las manos. Los tipos más probables de microorganismos que se pueden rastrear hasta el desprendimiento natural son Staphylococcus spp. y Micrococcus spp. Propionibacterium spp. Los cuales son indudablemente de origen humano pero, aunque se identifican periódicamente en pruebas de esterilidad fallidas, casi nunca se aíslan en los programas de monitoreo ambiental. Esto puede deberse a su sensibilidad al oxígeno y a los límites de luz, la cantidad de tiempo que pueden sobrevivir en el aire, pero muy probablemente por transferencia directa del personal sin que el aire esté involucrado como un vector. Staphylococcus spp. y Streptococcus spp. puede ser rastreable hasta la nariz y la garganta, Enterobacteriaceaea hasta las áreas anal y genital. La levadura puede ser rastreable hasta la nariz, la garganta o los genitales. La contaminación de las personas generalmente se controla por dos medios; el personal que trabaja en salas limpias debe usar prendas adecuadas para el tipo de trabajo y sala limpia. En salas limpias asépticas de alto grado, esto generalmente significa que todas las prendas son estériles, hechas de telas que retienen las bacterias, no se adhieren y dejan la menor cantidad posible de piel descubierta. No importa cuán severas sean las restricciones impuestas a las prendas ya que el personal tiene que respirar, transpirar, moverse, ver, escuchar, etc. La lógica de las restricciones particulares debería ser en base a la educación del personal que labora en este tipo de recintos.

LBC CLEANROOM

5. CONTAMINACIÓN Y PÉRDIDA DE LA ESTERILIDAD

La vulnerabilidad de la contaminación del producto por la deposición aumenta cuando se altera el estado estacionario. El personal es la causa más importante de perturbación. La realidad de las salas limpias es que no importa cuán hábil, bien entrenado o bien vestido este el personal, la concentración de microorganismos y partículas no viables en el aire alrededor del personal es inevitablemente mayor que en el aire en áreas vacias. Si se acepta que el personal está necesariamente presente en o alrededor de las áreas donde el producto está expuesto, por ejemplo, para iniciar el proceso, hacer ajustes, tomar muestras, etc., debe aceptarse que la cantidad de contaminación por deposición aumentará. Bernuzzi y col. (1997) resumieron estos puntos de vista al afirmar que la contaminación en el llenado aséptico de productos farmacéuticos es principalmente el resultado de dos procesos estocásticos diferentes. La primera contribución a la contaminación proviene de partículas en el aire, mientras que la segunda es de intervención de la línea de personal. El primero abarca toda la operación de llenado, el segundo ocurre al azar cuando tiene lugar la intervención humana. A veces, la asepsia se conoce como una técnica de «no contacto», lo que reduce al mínimo la contaminación por contacto. Las fuentes primarias son el personal y el agua, pero los equipos, las superficies de las máquinas e incluso los componentes integrales de la presentación farmacéutica pueden ser vectores de contaminación por contacto. La contaminación puede ocurrir en un producto farmacéutico en un vial por contacto con un cierre de goma, que a su vez se ha contaminado por el contacto con el operador de producción al transferir los cierres esterilizados desde el autoclave a la tolva en la máquina de llenado. La contaminación por contacto es intermitente, errática y en gran medida impredecible. La segunda consideración importante es que la contaminación no es sinónimo de pérdida de esterilidad. La esterilidad se define como la ausencia de todas las formas de vida viables de un artículo. Claramente un producto puede contaminarse, pero el destino de sus contaminantes puede seguir tres cursos, uno de los cuales necesariamente conduce a la no esterilidad. Los microorganismos que han sido transferidos al producto o proceso por fuerzas físicas también pueden ser eliminados por fuerzas físicas; pueden caerse, caerse o volar del producto. Los microorganismos pueden morir en el ambiente; por las condiciones ambientales circundantes. Los tipos resistentes a la desecación tienen un mayor potencial de supervivencia en superficies inertes. Es importante comprender esta distinción entre contaminación y no esterilidad. Materiales utilizados en la fabricación aséptica incluyen viales de vidrio, tapones de goma y tolvas de acero inoxidable, así como productos farmacéuticos fabricados asépticamente (por ejemplo, pH no neutro, contenido de conservantes antimicrobianos, hipotonicidad, hipertonicidad, etc.).

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